Hidradenitis supurativa: de la patogenia al diagnóstico y tratamiento

Sínposis de investigación:

Etiología Autoinflamatoria

Se están cuestionando muchos modelos previamente aceptados de patogénesis de HS. Actualmente se cree que la HS es una enfermedad inflamatoria sistémica de base multifactorial, posiblemente debida a autoinflamación 53.

Anteriormente se planteó la hipótesis de que la enfermedad se originaba en lugares del cuerpo portadores de apocrinos, como la ingle y las regiones anogenital y axilar. Sin embargo, la región inframamaria, el cuello, el tronco y los muslos también se ven afectados con frecuencia. 7. Estas áreas experimentan fricción recurrente, lo que quizás respalde el papel del estrés mecánico en el desarrollo de la enfermedad. Además, se teorizó previamente que el primer paso en la progresión de la enfermedad de HS era la oclusión del infundíbulo folicular debido a la hiperqueratosis del epitelio adyacente. Se pensó que esta hiperqueratosis actuaba como un nido para la infección secundaria, lo que provocó la posterior inflamación local masiva asociada con las lesiones clásicas de HS 48, 54. Aunque la oclusión folicular es primordial en las manifestaciones de HS, el mecanismo instigador de la oclusión es controvertido. Se ha planteado la hipótesis de que estos eventos inflamatorios son, en cambio, secundarios a un estado inflamatorio aberrante subyacente en pacientes con HS en lugar de la causa principal de la enfermedad 55.

Aunque se desconoce la fuerza impulsora detrás del desarrollo de las lesiones de HS, estudios recientes han propuesto varias teorías para describir la patología instigadora. Un estudio observó la membrana basal de la piel lesionada y clínicamente no afectada y encontró un soporte epitelial anormal y una membrana basal que rodea la unión folicular en el tejido lesionado según la tinción histológica de ácido periódico-Schiff (PAS). Estos hallazgos sugirieron que los individuos con HS pueden tener un defecto anatómico subyacente en la membrana basal que predispone a infecciones secundarias 56. Blok et al. evaluaron de manera similar biopsias perilesionales en pacientes con HS en comparación con controles sanos. Contrariamente a los hallazgos anteriores, este estudio no encontró una diferencia significativa en la tinción de PAS ni una diferencia en muchos otros componentes de la membrana basal entre pacientes y controles. Sin embargo, este estudio observó una regulación positiva significativa de las integrinas α6 y β4 (moléculas de señalización con propiedades adhesivas) dentro de la glándula sebácea de pacientes con HS en comparación con los controles. El papel de estas integrinas en la HS no está claro en este momento 57.

Además, se sabe que los queratinocitos y los neutrófilos juegan un papel en la secreción de moléculas proinflamatorias en HS 58. Hotz et al. propuso que la función anormal de los queratinocitos juega un papel en el desarrollo de HS. En comparación con los controles, los queratinocitos en las lesiones de HS mostraron una respuesta inflamatoria disminuida al dipéptido de muramil, un antígeno inflamatorio de patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) 59. El mal funcionamiento de los queratinocitos sugiere además anomalías estructurales y moleculares que permiten la oclusión folicular y la progresión de la enfermedad. Aunque la causa precisa de la oclusión folicular sigue siendo debatida, los marcadores celulares y otras fuentes inmunológicas de inflamación son temas importantes de discusión en la búsqueda en curso para determinar la etiología de la HS.

En resumen, los temas generales de inflamación y actividad celular anormal parecen proporcionar el entorno apropiado para la progresión a las características clínicas de la HS. Es probable que muchos factores permitan la alteración de los mecanismos de barrera celular y la secreción anómala de citocinas proinflamatorias en la progresión a síntomas clásicos de HS 48.

Inflamación en hidradenitis supurativa

La HS es una enfermedad inflamatoria sistémica y se sugiere que la autoinflamación desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad. Esta teoría se vio reforzada por la asociación de enfermedades autoinmunes e inflamatorias comórbidas, hallazgos bioquímicos anormales y una infiltración de células inmunes innatas y adaptativas dentro de la piel tanto lesional como perilesional antes de que surjan las manifestaciones clínicas de la enfermedad 60. En particular, las enfermedades autoinflamatorias ( SIDA), son enfermedades inflamatorias sistémicas no provocadas que clásicamente ocurren en ausencia de infección o autoanticuerpos. Se cree que estos trastornos se deben a una regulación alterada y patrones de señalización en el sistema inmunológico innato. Como se describió anteriormente, la HS se ha asociado con muchos SIDA 53, 61, 62.

El perfil exacto de citocinas de HS aún no se ha determinado, aunque se han observado niveles anormales de varias citocinas inflamatorias en HS, con elevaciones notables en IL-1β, IL-10, IL-11, IL-17A y CXCL9 (monocinas inducidas interferón [IFN] -γ). Además, se informó que las cantidades de ARNm y proteínas de TNF-α, IL-1β e IL-10 se elevaron en HS 63-65. Las interleucinas son parte de la respuesta natural del cuerpo a los factores estresantes, secretadas por las células inmunitarias innatas, cada una con su propia papel específico en la inmunomodulación. Es importante señalar que los perfiles de citocinas individuales difieren entre pacientes 66. Si bien una discusión en profundidad del perfil de citocinas anormales en la HS está más allá del alcance de esta revisión, se ampliarán los hallazgos notables y las tendencias de citocinas comunes asociadas con la HS.

El aumento de la actividad de la vía proinflamatoria IL-23 / Th17 se ha implicado en muchas enfermedades inflamatorias crónicas, incluida recientemente la HS. Los estudios han apoyado que IL-12 e IL-23 se expresaron en grandes cantidades por macrófagos en la piel lesionada por HS, junto con la infiltración de células T auxiliares y T CD4 + productoras de IL-17 65, 67, 68. IL-17 De manera similar, se encontraron células productoras en la piel lesionada y perilesional en pacientes con HS. El conocimiento de IL-17 como activador de los queratinocitos y fuente de moduladores inflamatorios en la HS ha proporcionado importantes conocimientos sobre el proceso de la enfermedad, así como posibles opciones de manejo 25, 58, 69. Estos hallazgos tienen importantes implicaciones en el manejo de la HS como ustekinumab , un anticuerpo monoclonal contra IL-23 e IL-12, ha demostrado cierta eficacia para el tratamiento de la HS 70.

La IL-1β es otra citocina proinflamatoria elevada en el tejido HS lesionado 63. Esta citocina es bien conocida como factor activador de pirógenos y leucocitos, entre otras numerosas funciones. Un ensayo clínico controlado de Tzanetakou et al. determinaron que la actividad y las exacerbaciones de la enfermedad de HS se atenuaron con la terapia con anakinra. Anakinra es un antagonista del receptor de IL-1, lo que hace que la vía de la IL-1 sea un objetivo razonable a seguir para el manejo de la enfermedad. Además, durante el curso del tratamiento con anakinra, el grupo de tratamiento también mostró niveles reducidos de otros marcadores proinflamatorios como IL-6, TNF e IFN-γ en comparación con los controles, lo que respalda aún más el papel de la vía de IL-1 en Patogenia de HS 71

.

La IL-6 es otra molécula proinflamatoria de interés. Esta citocina está elevada en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, la EC y la HS. Los niveles de IL-6 estaban significativamente elevados en el tejido de HS lesionado en comparación con los controles en un estudio reciente de Xu et al. 72. Curiosamente, se descubrió que el aumento de los niveles de IL-6 y proteína C reactiva (PCR) confería una respuesta deficiente al tratamiento con infliximab, lo que hace que estos marcadores sean evaluaciones complementarias razonables para determinar el tratamiento apropiado 73. Se necesitan más estudios para dilucidar completamente la función de IL-6 y métodos para manejar adecuadamente a los pacientes utilizando esta vía bioquímica.

También se han observado niveles elevados de agentes quimiotácticos como el quimioatrayente de linfocitos B (BLC), CCL3, CCL5 e IL-16 con HS 63, 74. Estas citocinas también desempeñan un papel en la inflamación, en particular en la reacción de fase aguda 60. Curiosamente, se encontró que marcadores como IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-γ eran extremadamente bajos en la piel con HS perilesional 63.

El TNF-α es secretado por células inmunitarias tanto innatas como adaptativas y se ha implicado en el proceso patológico de muchas otras afecciones inflamatorias, como la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos hallazgos han sido fundamentales en el desarrollo de medicamentos biológicos y condujeron al primer medicamento biológico aprobado para la HS, adalimumab 75. Se ha demostrado que el TNF-α está elevado en la HS a través de numerosos estudios, lo que indica una participación importante en la patogenia de la enfermedad, y como un objetivo eficaz para la gestión 64, 74.

Es de destacar el hallazgo de que los niveles de IL-1β, TNF-α e IL-10 se correlacionan con una mayor gravedad de la HS, lo que respalda aún más estos marcadores como dianas adecuadas para la terapia 63, 65, 74. Siguiendo este trabajo, Hotz et al. observaron niveles aumentados de células T CD4 + en pacientes con HS y niveles aumentados de IL-17 e IFN-γ de las células T antes mencionadas 59. Otro estudio observó concentraciones de citocinas en el drenaje purulento obtenido de lesiones de HS y encontró que, en general, Las citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-1α e IL-17 aumentaron además de las elevaciones de las citocinas antiinflamatorias IL-10 e IL-1ra, aunque cada paciente exhibió un perfil de citocinas único. Este estudio multifacético también proporcionó evidencia de que los monocitos de sangre periférica en pacientes con HS producían menos citocinas y eran menos activos en responder a la estimulación que los controles, lo que indica una participación sistémica en la enfermedad 66.

Se cree que los péptidos antimicrobianos (AMP), como la β-defensina (BD) 1, BD2, BD3 y otras proteínas S100, como la psoriasina y las calgranulinas A y B, desempeñan un papel en la patogenia de la HS. Los AMP son moléculas de defensa naturales expresadas constitutivamente por los queratinocitos, aunque los irritantes y otros estimuladores inflamatorios pueden modificar su expresión. Las muestras de tejido de seis pacientes con HS mostraron una sobreexpresión de AMP en comparación con la piel de controles sanos 76. Curiosamente, un estudio similar de siete pacientes evaluó AMP y citocinas dentro de las lesiones de HS y encontró una disminución relativa en todos los AMP analizados. Se pensó que la disminución de AMP contribuía a la susceptibilidad a infecciones secundarias. Este estudio también proporcionó evidencia de que una deficiencia de IL-22 e IL-20 puede ser responsable de la disminución de los niveles de AMP, aunque se necesitan más estudios sobre este tema 77.

Desde una perspectiva molecular diferente, los microARN (miARN) son cadenas de nucleótidos cortas no codificantes involucradas en la regulación de genes. Se cree que los miARN regulan los marcadores inflamatorios en muchas enfermedades inflamatorias crónicas, como la psoriasis. En 2016, Hessam et al. observaron que los moduladores de miARN Drosha y DGRC8 estaban significativamente regulados a la baja en el tejido HS perilesional, aunque no se observaron cambios en estos marcadores en el tejido lesional 78. Después de este trabajo, Hessam et al. evaluaron los niveles de moléculas de miARN específicas. Curiosamente, se observó una sobreexpresión significativa de varios miARN en la piel lesionada en comparación con la piel de control sana, incluidos miARN-31 y miARN-125b. Es de destacar que se cree que el miARN-31 está involucrado en la regulación de la inflamación de la piel, y que el miARN-125b se propone como un importante regulador de la proliferación de queratinocitos y la producción de TNF-α 79. Aunque se necesitan más estudios para evaluar completamente la desregulación de miARN en la HS , estos hallazgos contribuyeron a la comprensión del proceso de la enfermedad por HS a nivel molecular.

Esta información, que seguramente será complementada por estudios futuros, ha proporcionado la base del conocimiento para entender la HS como una enfermedad inflamatoria y ha apoyado el uso de biológicos en su manejo.

Información del artículo

Versión 1. F1000Res. 2017; 6: 1272.

Publicado en línea el 28 de julio de 2017. doi: 10.12688 / f1000research.11337.1

PMCID: PMC5538037

PMID: 28794864

Mallory K Smith, 1 Cynthia L Nicholson, 2 Angela Parks-Miller, 2 e Iltefat H Hamzavia, 2

1 Escuela de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU.

2 Departamento de Dermatología del Hospital Henry Ford, Detroit, MI, EE. UU.

a Correo electrónico: gro.shfh@1vazmahi

Los árbitros que aprobaron este artículo son:

Geoffrey David Cains, Departamento de Dermatología, Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, Australia

No se revelaron intereses en competencia.

Christopher Sayed, Departamento de Dermatología, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC, EUA; Centro de Dermatología y Cáncer de Piel de la UNC, Chapel Hill, NC, EE. UU.

Conflicto de intereses: Christopher Sayed ha ocupado cargos en Abbvie Inc. como orador, miembro de la junta asesora y co-investigador.

Robert Micheletti, Departamento de Dermatología y Departamento de Medicina, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia, EE. UU.

No se revelaron intereses en competencia.

Enlace al estudio completo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402905/#idm140150744356048title